在1926年的纽约，英国巫师兼神奇动物保护家纽特·斯卡曼带着一只斑驳的皮箱乘船来到纽约市。下船后，他遇到一个没有魔法的“麻瓜”（Muggle）[注释 1]玛丽·卢·拜尔本（Mary Lou Barebone）。她是新塞勒姆慈善协会（New Salem Philanthropic Society）的领导人，主张巫师和女巫真实存在且会给社会带来危害。当纽特听着她说话时，一只玻璃兽（喜欢闪亮的东西）从他的神奇皮箱逃出来。当纽特试图捕捉它的时候，他遇到一个罐头厂工人雅各布·科瓦尔斯基（Jacob Kowalski）。雅各布是个有抱负的面包师，但因为缺乏担保品而无法向银行贷得开设烘焙坊所需的资金。
被撤职的傲罗（黑巫师猎人）波尔蓬蒂娜·戈德斯坦（Porpentina Goldstein）此时以纵放神奇动物违反保密条款的罪名逮捕了纽特，并带他到美国魔法国会（Magical Congress of the United States of America，简写为MACUSA）的总部。然而她打开皮箱却发现纽特与雅各布意外互换皮箱，箱里只装满了烘焙食品，美国魔法国会主席瑟拉菲娜·皮奎里（Seraphina Picquery）与魔法安全主任帕西瓦尔·格雷夫斯（Percival Graves）撤销案件，于是纽特获释。在雅各布的公寓中，更多神奇动物从纽特的神奇皮箱逃了出来，雅各布被莫特拉鼠咬伤中毒，其后公寓发生爆炸。
在纽特和蒂娜找到雅各布和他的皮箱后，蒂娜带他们来到她的公寓，并介绍给与她同住且懂读心术的的妹妹奎妮·戈德斯坦让他们认识。奎妮和雅各布互相吸引著，但在美国巫师是被禁止与“麻瓜”往来甚至是结婚的。纽特带雅各布进入他的神奇皮箱，里面住着许多魔法世界的神奇动物。雅各布在里面发现一种黑暗且具破坏性的魔物——「默默然」（Obscurus），他们是从拥有魔力却因遭迫害而被迫压抑力量的儿童所生。纽特曾在一个死去女孩身上把默默然提取出来，那些受影响的小孩很少活过十岁。纽特说服雅各布帮助搜索走失的神奇动物，在重新捕获两只逃脱神奇动物后，他们重新进入皮箱，但蒂娜把皮箱带到MACUSA职员把他们拘捕，他们相信纽特的生物是杀害议员小亨利·肖（Henry Shaw Jr.）的元凶，他们决定摧毁纽特的皮箱，并清除雅各布最近的记忆。格雷夫斯指控纽特跟臭名昭著的黑暗巫师盖勒特·格林德沃合谋共犯，纽特和蒂娜被判处死刑，但奎妮和雅各布去营救他们，使他们成功逃脱。四人从地精黑帮纳尔拉克收到提示后亦捕获最后一只神奇动物。
此时，格雷夫斯接近玛莉的养子克莱登斯·拜尔本（Credence Barebone）。作为交换条件，帕西瓦尔承诺从会虐待自己养子女的玛莉手中把克莱登斯解救出来，并指示克莱登斯为他找到一个可能是默默然宿主的孩子，他认为默默然是导致城中神秘破坏性事件的原因。克莱登斯在他的义妹莫迪斯蒂（Modesty）的床下发现一根魔杖，玛莉认为那是克莱登斯的，但莫迪斯蒂称这是她的。正当他即将受罚时，默默然被释放出来，杀死克莱登斯和莫迪斯蒂以外的所有人。格雷夫斯来到并告诉克莱登斯他是个哑炮[注释 2]，拒绝教他魔法。克莱登斯随即透露自己是默默然的宿主。因应他的魔法的强度，他的寿命比其他任何宿主还要长。在盛怒中，他释放了默默然，袭击城市。
经过一番混乱，纽特发现克莱登斯躲藏在纽约地铁隧道里，但遭到格雷夫斯的攻击。认识克莱登斯的蒂娜来到并试图让他平静下来，格雷夫斯则试图说服克莱登斯与自己合作。当克莱登斯开始恢复为人的形态，瑟拉菲娜·皮奎里和傲罗们抵达现场施法消灭了克莱登斯，但纽特留意到有一小缕默默然逃跑了。格雷夫斯承认自己故意释放默默然来让魔法世界暴露给麻瓜世界，并愤怒地指MACUSA保护麻瓜而漠视巫师们的利益。他向傲罗发动攻击，但被纽特的神奇动物之一制服。格雷夫斯被揭伪装，真身原来是盖勒特·格林德沃。MACUSA傲罗随即将之拘捕。
MACUSA担心他们的魔法世界已经在麻瓜世界中曝光，但纽特放出他的雷鸟把遗忘剂（蜷翼魔毒液）作为雨水分散在城中每个角落，以删除纽约市人们最近的记忆，同时MACUSA巫师们也将默默然造成的一切破坏修复。为了保护魔法世界，身为麻瓜的雅各布也必须要消除记忆不能有例外，于是奎妮临别时亲吻雅各布，目睹爱人走入雨中。纽特启程回国，但承诺一旦他完成了他的巨著便会再次拜访蒂娜；他还匿名送给雅各布一箱银蛋壳作为银行担保品，好让雅各布实现开设一间烘焙坊的梦想。雅各布的烘焙坊如愿开张后天天门庭若市，面包和糕点更是在不知不觉间从神奇动物中获得灵感。有一天，奎妮来到雅各布的店里，他看着她的面容，露出了微笑。